Improve immunotherapy as predicted by computational model

 

Tumor microenvironment란, cancer cell과 stromal cells이 암의 진행과 전이에 중요한 물리적, 화학적 interaction을 하는 장소이다. 지난 몇십 년간 immune checkpoint blockers (ICBs)는 가장 유망한 암 치료제 중 하나였다. 하지만 모든 암 종류에 대해서 고작 13%만 반응했고, 반응률을 높이기 위해서는 치료제와 더불어 다른 요인을 고민해야 한다. 

Tumor의 progression을 위해서는 tumor vasculature가 중요하다고 Judah Folkman에 의해 밝혀졌었다. 그리고 VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; 세포증식, 혈관신생촉진 단백질)의 발견으로 antiangiogenic agents (예를 들어 anti-VEGF 같은)의 치료제가 개발되었다. 하지만 많은 동물실험과 임상실험에서 vascular을 제거해 tumor에 산소와 영양분 공급을 끝는것보다, vascular normalization이 immune cells과 약물전달에 도움을 주는 것을 밝혔다.

Tumor microenvironment에 영향을 주는 물리적 힘에는 여러 가지가 존재하는데, 이러한 힘이 cancer cell signaling에 어떻게 영향을 주는지 연구들이 진행되었었다. 

 

Figure 1은 immunoactivation이나 immunosupression과 관련된, 다른 논문자료들을 기반으로 선별된 factors를 보여주고 있다. 대부분의 요인들은 computational model에 포함되어있다. 

 

이 model은 tumor components와 tumor vascular components로 구분되고 tumor components는 cancer cells과 immune cells을 포함한다. 이러한 cells의 dynamics는 mass balance ordinary differential equations로 표현된다. Mechanical stress와 strain 그리고 interstitial pressure distribution을 위해서는 continum mechanics를 사용하고, oxygen concentration은 trasport equation을 사용한다. Parameters는 동물실험에서 예측하거나 다른 논문을 참고한다.

Computational work는 실험에 기반하여 antiangiogenic, stroma normalizing, immunotherapy의 다양한 combination을 더해 진행되고, 실험결과와 일치함을 보기보다는 이런 복잡한 시스템이 어떠한 결과를 내보이는지를 위해 이 모델을 사용한다.

Computational model은 시스템에 대한 quantative, mechanistic한 이해를 돕는다. 그러므로 이를 통한 예측은 임상실험과 약물 디자인에 좋은 guide가 될 것이다.  

 

 

Reference

Popel, Aleksander S. "Immunoactivating the tumor microenvironment enhances immunotherapy as predicted by integrative computational model." Proceedings of the National Academy of Sciences 117.9 (2020): 4447-4449.